РОЛЬ ЭНДОТЕЛИЯ В ФОРМИРОВАНИИ ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ

Хронические заболевания печени представляют собой серьезную проблему для общественного здравоохранения во всем мире. Значительная доля проявлений и осложнений хронических заболеваний печени обусловлена фиброзом печени и последующим его переходом в цирроз печени. Начальным и, более того, ключевым звеном в формировании фиброзных изменений печени являются синусоидальные эндотелиальные клетки печени (LSEC). Ввиду уникальной структуры и центральному положению эндотелиальной ткани печени в патогенезе фиброза, представляется актуальным представление современных данных в виде настоящего обзора. LSEC – это единственные эндотелиальные клетки в организме, лишенные базальной мембраны и содержащие трансцеллюлярные поры – фенестры. На самых начальных этапах процесса фиброгенеза LSEC меняют свой фенотип: теряют фенестры и развивают базальную мембрану, превращаясь в непрерывный эндотелий. LSEC участвуют в фиброзе посредством секреции ангиокринных сигналов, которые действуют как паракринные факторы, уравновешивающие реакцию печени на повреждение в сторону фиброза или регенерации. Клетки LSEC чувствительны к малейшим изменениям микросреды, при длительном воздействии быстро меняют свой фенотип, нарушаются их многочисленные функции, в том числе сосудорасширяющая, противовоспалительная, антитромботическая и антифиброзная, а также регуляция ангиогенеза и регенерации, предотвращение активации HSC. Такие изменения фенотипа называются эндотелиальной дисфункцией. Потеря клетками LSEC фенестр (капилляризация) является начальным событием при фиброзе печени. Он предшествует активации HSC и способствует фиброзу и прогрессированию циррозу печени. Фенестры поддерживают гомеостаз печени, способствуют эффективной транспортировке липопротеинов, регулируют регенерацию печени и иммунную толерантность. Размеры фенестр LSEC составляют примерно 50-200 нм в диаметре, и большинство из них сгруппировано в несколько десятков ультраструктур, называемых ситовидными пластинками. Хроническое повреждение печени приводит к глубокой дедифференцировке LSEC, которые теряют свои вазопротекторные свойства и становятся сосудосуживающими, провоспалительными и протромботическими. 

Основные молекулярные нарушения регуляции, наблюдаемые в LSEC при хроническом заболевании печени, включают потерю фенестр и развитие базальной мембраны, которые препятствуют обмену молекул, таких как липопротеины и кислород, с гепатоцитами, способствуя стеатозу и паренхиматозному апоптозу; снижение NO за счет подавления KLF2 и активности эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) вместе с усилением поглощения NO, опосредованного АФК, что приводит к активации звездчатых клеток печени и отложению внеклеточного матрикса; повышенную продукцию вазоконстрикторов (таких как эндотелин 1 или тромбоксан A2) и провоспалительных цитокинов, что еще больше усугубляет сужение синусоидов. Эти патологические изменения приводят к синусоидальной вазоконстрикции, микрососудистой дисфункции, фиброзу и, в конечном итоге, к развитию портальной гипертензии. Таким образом, LSEC играют сложные взаимосвязанные роли в поддержании гомеостаза печени и участвуют в качестве факторов воспаления и фиброгенеза при заболеваниях печени. Их уникальное положение, фенотип и функция делают их привлекательными кандидатами для органоспецифической терапии, и вполне вероятно, что в будущем будет испытано больше методов лечения, нацеленных на эти клетки, в качестве новых методов лечения для уменьшения повреждения печени и воспаления, а также для предотвращения или обращения вспять фиброгенеза.

1. Parola M., Pinzani M. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues // Mol Aspects Med. – 2019. – № 65 – P. 37-55. doi: 10.1016/j.mam.2018.09.002.

2. Ginès P., Castera L., Lammert F. et al. LiverScreen Consortium Investigators. Population screening for liver fibrosis: Toward early diagnosis and intervention for chronic liver diseases // Hepatology. – 2022. – № 75(1). – P. 219-228. doi: 10.1002/hep.32163.

3. Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, treatment, and prevention of hepatitis B virus infection in 2016: a modelling study // Lancet Gastroenterol Hepatol. – 2018. – № 3(6). – P. 383-403. doi: 10.1016/S2468-1253(18)30056-6.

4. Spearman C.W., Dusheiko G.M., Hellard M., Sonderup M. Hepatitis C // Lancet. – 2019. – № 394(10207). – P. 1451-1466. doi: 10.1016/S0140-6736(19)32320-7.

5. Seitz H.K., Bataller R., Cortez-Pinto H. et al. Alcoholic liver disease // Nat Rev Dis Primers. – 2018. – № 4(1). – P. 16. doi: 10.1038/s41572-018-0014-7.

6. Powell E.E., Wong V.W., Rinella M. Non-alcoholic fatty liver disease // Lancet. – 2021. – № 397(10290). – P. 2212-2224. doi: 10.1016/S0140-6736(20)32511-3.

7. Tanaka A. Current understanding of primary biliary cholangitis // Clin Mol Hepatol. – 2021. – № 27(1). – P. 1-21. doi: 10.3350/cmh.2020.0028.

8. Sarcognato S., Sacchi D., Grillo F., et al. Autoimmune biliary diseases: primary biliary cholangitis and primary sclerosing cholangitis // Pathologica. – 2021. – № 113(3). – P. 170-184. doi: 10.32074/1591-951X-245.

9. Sucher E., Sucher R., Gradistanac T., Brandacher G., Schneeberger S., Berg T. Autoimmune HepatitisImmunologically Triggered Liver Pathogenesis-Diagnostic and Therapeutic Strategies // J Immunol Res. – 2019. – № 2019. P.9437043. doi: 10.1155/2019/9437043.

10. Sandahl T.D., Laursen T.L., Munk D.E., Vilstrup H., Weiss K.H., Ott P. The Prevalence of Wilson’s Disease: An Update // Hepatology. – 2020. – № 71(2). – P. 722-732. doi: 10.1002/hep.30911.

11. Brissot P., Pietrangelo A., Adams P.C., de Graaff B., McLaren C.E., Loréal O. Haemochromatosis // Nat Rev Dis Primers. – 2018. – № 4. P. 18016. doi: 10.1038/nrdp.2018.16.

12. Craig T.J., Henao M.P. Advances in managing COPD related to α1 -antitrypsin deficiency: An underrecognized genetic disorder // Allergy. – 2018. – № 73(11). – P. 2110-2121. doi: 10.1111/all.13558.

13. Sun M., Kisseleva T. Reversibility of liver fibrosis // Clin Res Hepatol Gastroenterol. – 2015. – № 39. – P. S 60–3.

14. Bataller R., Brenner D.A. Liver fibrosis // J Clin Invest. – 2005. – № 115. – P. 209–18. https://doi.org/10.1172/JCI24282

15. World Health Organization (WHO). Viral Hepatitis B Fact Sheet June 24, 2022 [Electronic resource] URL: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-b

16. Aydın M.M., Akçalı K.C. Liver fibrosis // Turk J Gastroenterol. – 2018. – № (1). – P. 14-21. doi: 10.5152/tjg.2018.17330.

17. Maurizio P., Massimo P. Liver fibrosis: Pathophysiology, pathogenetic targets and clinical issues // Molecular Aspects of Medicine. – 2019. – № 65. P. 37-55. doi: 10.1016/j.mam.2018.09.002.

18. Povero D., Busletta C., Novo E., di Bonzo L.V., Cannito S., Paternostro C., Parola M. Liver fibrosis: a dynamic and potentially reversible process // Histol Histopathol. – 2010. – № 25(8). – P. 1075-91. doi: 10.14670/HH-25.1075.

19. Lafoz E., Ruart M., Anton A., Oncins A., Hernández-Gea V. The Endothelium as a Driver of Liver Fibrosis and Regeneration // Cells. – 2020. – № 9(4). – P. 929. doi: 10.3390/cells9040929.

20. Gracia-Sancho J., Caparrós E., Fernández-Iglesias A., Francés R. Role of liver sinusoidal endothelial cells in liver diseases // Nat Rev Gastroenterol Hepatol. – 2021. – № 18(6). – P. 411-431. doi: 10.1038/s41575-020-00411-3.

21. Gracia-Sancho J., Marrone G., Fernández-Iglesias. A. Hepatic microcirculation and mechanisms of portal hypertension // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. – 2019. – № 16. – P. 221–234.

22. Smedsrød B. et al. Cell biology of liver endothelial and Kupffer cells. – 1994. – № 35. – P. 1509–1516.

23. Couvelard A., Scoazec J.Y., Dauge M.C., Bringuier A.F., Potet F., Feldmann G. Structural and Functional Differentiation of Sinusoidal Endothelial Cells during Liver Organogenesis in Humans // Blood. –1996. – № 87. – P. 4568–4580. doi: 10.1182/blood.V87.11.4568.bloodjournal87114568

24. McCuskey R.S. Morphological Mechanisms for Regulating Blood Flow through Hepatic Sinusoids // Liver Int. – 2000. – № 20. – P. 3–7. doi: 10.1034/j.1600-0676.2000.020001003.x.

25. Szafranska K., Kruse L.D., Holte C.F., McCourt P., Zapotoczny B. The wHole Story About Fenestrations in LSEC // Front Physiol. – 2021. – № 12. – P. 735573. doi: 10.3389/fphys.2021.735573.

26. Tanoi T., Tamura T., Sano N., Nakayama K., Fukunaga K., Zheng Y.-W., Akhter A., Sakurai Y., Hayashi Y., Harashima H., et al. Protecting Liver Sinusoidal Endothelial Cells Suppresses Apoptosis in Acute Liver Damage // Hepatol. Res. – 2016. – № 46. – P. 697–706. doi: 10.1111/hepr.12607.

27. Golse N., Bucur P.O., Adam R., Castaing D., Sa Cunha A., Vibert E. New Paradigms in Post-Hepatectomy Liver Failure // J. Gastrointest. Surg. – 2013. – № 17. – P. 593–605. doi: 10.1007/s11605-012-2048-6.

28. Pellicoro A., Ramachandran P., Iredale J.P., Fallowfield J.A. Liver Fibrosis and Repair: Immune Regulation of Wound Healing in a Solid Organ // Nat. Rev. Immunol. – 2014. – № 14. – P.181–194. doi: 10.1038/nri3623.

29. Xie G., Wang X., Wang L.L., Wang L.L., Atkinson R.D., Kanel G.C., Gaarde W.A., Deleve L.D. Role of Differentiation of Liver Sinusoidal Endothelial Cells in Progression and Regression of Hepatic Fibrosis in Rats // Gastroenterology. – 2012. – № 142. – P. 918–927 doi: 10.1053/j.gastro.2011.12.017.

30. Smedsrød B., Pertoft H., Gustafson S., Laurent T.C. Scavenger Functions of the Liver Endothelial Cell // Biochem. J. –1990. – № 266. – P. 313. doi: 10.1042/bj2660313.

31. De Rudder M., Dili A., Stärkel P., Leclercq I.A. Critical Role of LSEC in Post-Hepatectomy Liver Regeneration and Failure // Int J Mol Sci. – 2021. – № (15). – P. 8053. doi: 10.3390/ijms22158053.

32. Hunt N.J., Kang S.W.S., Lockwood G.P., Le Couteur D.G., Cogger V.C. Hallmarks of Aging in the Liver // Comput Struct Biotechnol J. – 2019. – № 17. – P. 1151-1161. doi: 10.1016/j.csbj.2019.07.021.

33. Ramos-Tovar E., Muriel P. Molecular Mechanisms That Link Oxidative Stress, Inflammation, and Fibrosis in the Liver. Antioxidants (Basel). – 2020. – № 9(12). – P. 1279. doi: 10.3390/antiox9121279.

34. Forman H.J., Zhang H. Targeting oxidative stress in disease: promise and limitations of antioxidant therapy // Nat Rev Drug Discov. – 2021. – № 20(9). – P. 689-709. doi: 10.1038/s41573-021-00233-1.

35. Chen Z., Tian R., She Z., Cai J., Li H. Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease // Free Radic Biol Med. – 2020. – № 152. – P.116-141. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2020.02.025.

36. Luangmonkong T., Suriguga S., Mutsaers H.A.M., Groothuis G.M.M., Olinga P., Boersema M. Targeting Oxidative Stress for the Treatment of Liver Fibrosis // Rev Physiol Biochem Pharmacol. – 2018. – № 175. P. 71102. doi: 10.1007/112_2018_10.

37. Temkin V., Karin M. From Death Receptor to Reactive Oxygen Species and C-Jun N-Terminal Protein Kinase: The Receptor-Interacting Protein 1 Odyssey // Immunol. Rev. – 2007. – № :8–21. doi: 10.1111/j.1600065X.2007.00560.x.

38. Friedman S.L., Neuschwander-Tetri B.A., Rinella M., Sanyal A.J. Mechanisms of NAFLD Development and Therapeutic Strategies // Nat. Med. –2018. –138. doi: 10.1038/s41591-018-0104-9.

39. Sprague A.H., Khalil R.A. Inflammatory Cytokines in Vascular Dysfunction and Vascular Disease // Biochem. Pharmacol. – 2009. – № 4. – P.539–552. doi: 10.1016/j.bcp.2009.04.029.

40. Hammoutene A., Rautou P.E. Role of liver sinusoidal endothelial cells in non-alcoholic fatty liver disease // J Hepatol. – 2019. – № 70(6). – P. 1278-1291. doi: 10.1016/j.jhep.2019.02.012.

41. Li P., Zhou J., Li W. et al. Characterizing liver sinusoidal endothelial cell fenestrae on soft substrates upon AFM imaging and deep learning // Biochim Biophys Acta Gen Subj. – 2020. – № 1864(12). – P. 129702. doi: 10.1016/j.bbagen.2020.129702.

42. Ruart M., Chavarria L., Campreciós G., Suárez-Herrera N., Montironi C., Guixé-Muntet S., Bosch J., Friedman S.L., Garcia-Pagán J.C., Hernández-Gea V. Impaired endothelial autophagy promotes liver fibrosis by aggravating the oxidative stress response during acute liver injury // J Hepatol. – 2019. – № 70(3) – P. 458-469. doi: 10.1016/j.jhep.2018.10.015.

43. Rockey D.C., Chung J.J. Reduced Nitric Oxide Production by Endothelial Cells in Cirrhotic Rat Liver: Endothelial Dysfunction in Portal Hypertension // Gastroenterology. – 1998. – № 114. – P. 344–351. doi: 10.1016/S0016-5085(98)70487-1.

44. Gracia-Sancho J., Laviña B., Rodríguez-Vilarrupla A., García-Calderó H., Bosch J., García-Pagán J.C. Enhanced Vasoconstrictor Prostanoid Production by Sinusoidal Endothelial Cells Increases Portal Perfusion Pressure in Cirrhotic Rat Livers // J. Hepatol. – 2007. – № 47 – P. 220–227. doi: 10.1016/j.jhep.2007.03.014.

45. Щёкотова А.П, Щекотов В.В, Попов А.В и соавт. Показатели дисфункции эндотелия и импедансометрия печени при хроническом гепатите и циррозе печени // Пермский медицинский журнал. – 2009. – № 4. – С. 77-79.

46. Falero-Perez J., Song Y.S., Zhao Y. et al. Cyp1b1 expression impacts the angiogenic and inflammatory properties of liver sinusoidal endothelial cells // PLoS One. – 2018. – № 13(10). – P. e0206756. doi: 10.1371/journal.pone.0206756.