Влияние ассоциативной связи меди и цитокинового статуса на формирование нутритивного иммунитета у больных клещевым риккетсиозом, обусловленным Rickettsia heilongjiangensis

Дальний Восток выделяется высокими показателями заболеваемости клещевым риккетсиозом (КР), доминирующим среди всех природно-очаговых инфекций. Этиологическим агентом КР на территории Хабаровского края является Rickettsia heilongjiangensis. В 2022 – 2023 гг. отмечен рост этой патологии (на 55,85 %) – 25,08 на 100 тысяч населения. Детальное изучение отдельных звеньев патогенеза КР, обусловленного новым эндемическим возбудителем, остается актуальным в поиске ассоциаций значимых биомаркеров с целью оценки тяжести и прогноза заболевания. Целью данного исследования является оценка взаимосвязи между уровнем меди (Cu) и отдельных элементов цитокинового статуса в сыворотке крови больных КР, обусловленном R. heilongjiangensis, для понимания вопросов формирования иммунитета, и в частности, участия нутриентов в этом патофизиологическом процессе. Нами проанализированы уровни сывороточной Cu и некоторых цитокинов провоспалительного (IL-2) и противовоспалительного (IL-4) ряда у пациентов со среднетяжелой формой КР с учетом двухкратного обследования: при госпитализации (в периоде разгара (4–5-й дни болезни)) и в периоде ранней реконвалесценции (8–10-й дни от начала заболевания). Установлено, что в разгаре заболевания наблюдалось статистически значимое повышение в сыворотке крови уровня Cu (в 1,8 раза, p<0,000009), что сочеталось с достоверно выраженной активацией исследуемых эндогенных медиаторов (IL-2 – в 1,7 раза, IL-4 – в 1,7 раза, p<0,05). При проведении корреляционного анализа выявлена слабая однонаправленная достоверная связь между уровнем Cu и цитокином IL-2 в периоде разгара заболевания (r=0,3132, p<0,05) и значительная разнонаправленная между содержанием Cu и IL-4 в периоде реконвалесценции (r=-0,5709, p=0,0086). Полученные результаты свидетельствуют об индукционном влиянии во время воспаления элементов цитокинового статуса на генерацию пула свободной Cu с целью ее мобилизации как прямого бактерицидного агента, а, следовательно, становится одной из позиций нутритивного иммунитета у больных КР, обусловленного R. heilongjiangensis.

1. Медянников О.Ю., Сидельников Ю.Н., Иванов Л.И. и др. Дальневосточный клещевой риккетсиоз – новая нозологическая единица, но хорошо известное заболевание. Дальневосточный журнал инфекционной патологии. 2005;6:61-62.

2. Доклад Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Хабаровскому краю «О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Хабаровском крае в 2023 году». Хабаровск, 2024:82. https://27.rospotrebnadzor.ru/upload/iblock/3f9/n0vzub90jxih59wa3nnqt5zgwavl4baa.pdf.

3. Bonham M., O’Connor J.M., Hannigan B.M., Strain J.J. The immune system as a physiological indicator of marginal copper status? Br J Nutr. – 2002; 87(5): 393-403. DOI: 10.1079/BJNBJN2002558.

4. Besold A.N., Culbertson E.M., Culotta V.C. The Yin and Yang of copper during infection. J Biol Inorg Chem. 2016;21(2):137-44. DOI: 10.1007/s00775-016-1335-1.

5. Vasilyev V.B. Looking for a partner: ceruloplasmin in protein-protein interactions. Biometals. – 2019;32(2):195-210. DOI: 10.1007/s10534-019-00189-1.

6. Flatby H.M., Ravi A., Damås J.K. et al. Circulating levels of micronutrients and risk of infections: a Mendelian randomization study. BMC Med. 2023;21(1):84. DOI: 10.1186/s12916-023-02780-3.

7. Vetchý M.P. Biological role of copper as an essential trace element in the human organism. JVKKD. Ceska Slov Farm. 2018;67(4):143-153.

8. Maser J., Lai B., Cai Z. et al. Elemental analysis of mycobacterium avium-, mycobacterium tuberculosis- and mycobacterium smegmatis-containing phagosomes indicates pathogen-induced microenvironments within the host cell’s endosomal system. J Immunol. 2005;174(3):1491-500. DOI: 10.4049/jimmunol.174.3.1491.

9. White C., Lee J., Kambe T. et al. A role for the ATP7A copper-transporting atpase in macrophage bactericidal activity. J Biol Chem. 2009;284(49):33949-56. DOI: 10.1074/jbc.M109.070201.

10. Douglas L.M., Wang H.X., Keppler-Ross S. et al. SUR7 promotes plasma membrane organization and is needed for resistance to stressful conditions and to the invasive growth and virulence of candida Albicans. mBio. 2011;3(1):e00254-11. DOI: 10.1128/mBio.00254-11.

11. Ермаков В.В., Иованович Л.Н. Биологическая роль микроэлементов и вирусные патологии. Геохимия. 2022;Т.67. № 2:101-118. DOI: 10.31857/S0016752522020042.

12. Воронкова О.В., Ильинских Е.Н., Хасанова Р.Р. и др. Анализ параметров лейкограммы и цитокинового профиля крови при клещевых инфекциях разной этиологии. Инфекция и иммунитет. 2023;13(2):338-46. DOI: http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-AOL-5860.

13. Парахонский А.П. Роль меди в организме и значение ее дисбаланса. Естественно-гуманитарные исследования. 2015; № 4(10):72-83.

14. Мокрецова Е.В., Томилка Г.С., Ковальский Ю.Г. и др. Некоторые показатели цитокинового статуса крови больных клещевым риккетсиозом, обусловленным Rickettsiaе heilongjiangensis, в Хабаровском крае. Дальневосточный медицинский журнал. 2023;3:18-21. http://dx.doi.org/10.35177/1994-5191-2023-3-3.

15. Saenkham-Huntsinger P., Hyre A.N., Hanson B.S. et al. Copper resistance promotes fitness of methicillin-resistant staphylococcus aureus during urinary tract infection. mBio. 2021;12(5):e0203821. DOI: 10.1128/mBio.02038-21.

16. Zhou P., She Y., Dong N. et al. Alpha-kinase 1 is a cytosolic innate immune receptor for bacterial ADP-heptose. Nature. 2018;561(7721):122-126. DOI: 10.1038/s41586-018-0433-3.

17. Lu J., Liu X., Li X. et al. Copper regulates the host innate immune response against bacterial infection via activation ofALPK1 kinase. Proc NatlAcad Sci USA. 2024;121(4):e2311630121. DOI: 10.1073/pnas.2311630121.

18. Solier S., Müller S., Cañeque T. et al. A druggable copper-signalling pathway that drives inflammation. Nature. 2023;617(7960):386-394. DOI: 10.1038/s41586-023-06017-4.

19. Jiang C., Wu B., Xue M. et al. Inflammation accelerates copper-mediated cytotoxicity through induction of six-transmembrane epithelial antigens of prostate 4 expression. Immunol Cell Biol. 2021;99(4):392-402. DOI: 10.1111/imcb.12427.