ПЕРСПЕКТИВЫ И ОГРАНИЧЕНИЯ ПРИМЕНЕНИЯ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИЙ В РЕГЕНЕРАТИВНОЙ МЕДИЦИНЕ

Проведен анализ собственных публикаций, посвященных изучению клеточных технологий. Обнаружено, что в некоторых случаях мультипотентные стромальные клетки (МСК) усиливают склероз и сами могут явиться причиной развития соединительной ткани. Является актуальным применение МСК для ускорения развития сосудов грануляционной ткани, так как МСК сами непосредственно участвуют в ангиогенезе, дифференцируясь в клетки сосудистых оболочек. После хирургических операций это может способствовать более быстрому очищению раны от детрита и более раннему началу репарационных процессов. Нами не было обнаружено дифференцирования инъецированных МСК в высокоспециализированные клетки органных структур. Введенные МСК, а также их детрит из тканей фагоцитируются макрофагами, которые мигрируют в регионарные лимфатические узлы, в абсорбции МСК, попавших в кровь, принимают участие паравазальные фагоциты. Также возможно распространение введенных локально в ткани МСК в легкие и далее по всему организму. Отмечена возможность элиминации детрита МСК наружу через альвеолы легких, но не было найдено элиминации МСК через печень, почки и селезенку. В качестве побочных эффектов МСК мы зарегистрировали только прогрессирование восходящей инфекции мочевых путей: в почках экспериментальных животных после инъекции МСК в паховую область, что, скорее всего, обусловлено иммуномодуляторным эффектом клеточной терапии.

1. Zheng Y., Huang J., Zhu T., Li R., Wang Z., Ma F., Zhu J. Stem cell tracking technologies for neurological regenerative medicine purposes. Stem Cells Int. 2017;2017:2934149. doi: 10.1155/2017/2934149.

2. Masterson C.H., Curley G.F., Laffey J.G. Modulating the distribution and fate of exogenously delivered MSCs to enhance therapeutic potential: knowns and unknowns. Intensive Care Med Exp. 2019;7(Suppl 1):41. doi: 10.1186/s40635-019-0235-4.

3. Nakada N., Kuroki Y. Cell tracking of chromium-labeled mesenchymal stem cells using laser ablation inductively coupled plasma imaging mass spectrometry. Rapid Commun Mass Spectrom. 2019;33(20):15651570. doi: 10.1002/rcm.8505.

4. Eggenhofer E., Benseler V., Kroemer A., Popp F.C., Geissler E.K., Schlitt H.J., Baan C.C., Dahlke M.H., Hoogduijn M.J. Mesenchymal stem cells are short-lived and do not migrate beyond the lungs after intravenous infusion. Front Immunol. 2012;3:297. doi: 10.3389/fimmu.2012.00297.

5. Gonçalves F.D.C., Luk F., Korevaar S.S., Bouzid R., Paz A.H., López-Iglesias C., Baan C.C., Merino A., Hoogduijn M.J. Membrane particles generated from mesenchymal stromal cells modulate immune responses by selective targeting of pro-inflammatory monocytes. Sci Rep. 2017;7(1):12100. doi: 10.1038/s41598-017-12121-z.

6. Lei Y., Tang H., Yao L., Yu R., Feng M., Zou B. Applications of mesenchymal stem cells labeled with Tat peptide conjugated quantum dots to cell tracking in mouse body. Bioconjug Chem. 2008 Feb;19(2):421-7.

7. Takasaki Y., Watanabe M., Yukawa H., Sabarudin A., Inagaki K., Kaji N., Okamoto Y., Tokeshi M., Miyamoto Y., Noguchi H., Umemura T., Hayashi S., Baba Y., Haraguchi H. Estimation of the distribution of intravenously injected adipose tissue-derived stem cells labeled with quantum dots in mice organs through the determination of their metallic components by ICPMS. Anal Chem. 2011;83(21):8252-8. doi: 10.1021/ac202053y.

8. Violatto M.B., Santangelo C., Capelli C., Frapolli R., Ferrari R., Sitia L., Tortarolo M., Talamini L., Previdi S., Moscatelli D., Salmona M., Introna M., Bendotti C., Bigini P. Longitudinal tracking of triple labeled umbilical cord derived mesenchymal stromal cells in a mouse model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Stem Cell Res. 2015;15(1):243-53. doi: 10.1016/j.scr.2015.06.010.

9. Detante O., Moisan A., Dimastromatteo J., Richard M.J., Riou L., Grillon E., Barbier E., Desruet M.D., De Fraipont F., Segebarth C., Jaillard A., Hommel M., Ghezzi C., Remy C. Intravenous administration of 99mTc-HMPAO-labeled human mesenchymal stem cells after stroke: in vivo imaging and biodistribution. Cell Transplant. 2009;18(12):1369-79. doi: 10.3727/096368909X474230.

10. Bian S.Y., Cui H., Zhang X.N., Qi L.P., Li D.Y. Mesenchymal stem cells release membrane microparticles in the process of apoptosis. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2012;20(2):453–457.

11. Galleu A., Riffo-Vasquez Y., Trento C., Lomas C., Dolcetti L., Cheung T.S., von Bonin M., Barbieri L., Halai K., Ward S., Weng L., Chakraverty R., Lombardi G., Watt F.M., Orchard K., Marks D.I., Apperley J., Bornhauser M., Walczak H., Bennett C., Dazzi F. Apoptosis in mesenchymal stromal cells induces in vivo recipient-mediated immunomodulation. Sci Transl Med. 2017;9:pii: eaam7828. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7828.

12. Assis A.C., Carvalho J.L, Jacoby B.A., Ferreira R.L., Castanheira P., Diniz S.O., Cardoso V.N., Goes A.M., Ferreira A.J. Time-dependent migration of systemically delivered bone marrow mesenchymal stem cells to the infarcted heart. Cell Transplant. 2010;19(2):219-30. doi: 10.3727/096368909X479677.

13. Майбородин И.В., Морозов В.В., Аникеев А.А., Фигуренко Н.Ф., Маслов Р.В., Частикин Г.А., Матвеева В.А., Майбородина В.И. Макрофагальный ответ у крыс на введение мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток в регион хирургической травмы. // Новости хирургии. 2017;25(3):233-41. [Maiborodin I.V., Morozov V.V., Anikeev А.А., Figurenko N.F., Maslov R.V., Chastikin G.A., Matveeva V.А., Maiborodina V.I. Macrophage reaction to multipotent mesenchymal stromal cells introduction into surgical trauma site in rats. Novosti Khirurgii. 2017;25(3):233-41 (in Russian).]. doi: 10.18484/2305-0047.2017.3.233.

14. Tan X., Gong Y.Z., Wu P., Liao D.F., Zheng X.L. Mesenchymal stem cell-derived microparticles: a promising therapeutic strategy. Int J Mol Sci. 2014;15(8):14348–14363. doi: 10.3390/ijms150814348.

15. Wuttisarnwattana P., Gargesha M., van’t Hof W., Cooke K.R., Wilson D.L. Automatic stem cell detection in microscopic whole mouse cryo-imaging. IEEE Trans Med Imaging. 2016 Mar;35(3):819-29. doi: 10.1109/TMI.2015.2497285.

16. Силачёв Д.Н., Кондаков А.К., Знаменский И.А., Курашвили Ю.Б., Аболенская А.В., Антипкин Н.Р., Данилина Т.И., Манских В.Н., Гуляев М.В., Пирогов Ю.А., Плотников Е.Ю., Зоров Д.Б., Сухих Г.Т. Использование технеция-99m для прижизненного наблюдения за трансплантированными мультипотентными стромальными клетками. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2016;(3):188-195. Silachev DN, Kondakov AK, Znamenskii IA, Kurashvili YB, Abolenskaya AV, Antipkin NR, Danilina TI, Manskikh VN, Gulyaev MV, Pirogov YA, Plotnikov EY, Zorov DB, Sukhikh GT. The Use of Technetium-99m for Intravital Tracing of Transplanted Multipotent Stromal Cells. Bull Exp Biol Med. 2016;162(1):153-159. doi: 10.1007/s10517-016-3565-1.

17. Cao J., Hou S., Ding H., Liu Z., Song M., Qin X., Wang X., Yu M., Sun Z., Liu J., Sun S., Xiao P., Lv Q., Fan H. In vivo tracking of systemically administered allogeneic bone marrow mesenchymal stem cells in normal rats through bioluminescence imaging. Stem Cells Int. 2016;2016:3970942. doi: 10.1155/2016/3970942.

18. Mitsutake Y., Pyun W.B., Rouy D., Foo C.W.P., Stertzer S.H., Altman P., Ikeno F. Improvement of local cell delivery using helix transendocardial delivery catheter in a porcine heart. Int Heart J. 2017;58(3):435-440. doi: 10.1536/ihj.16-179.

19. Devine S.M., Cobbs C., Jennings M., Bartholomew A., Hoffman R. Mesenchymal stem cells distribute to a wide range of tissues following systemic infusion into nonhuman primates. Blood. 2003 Apr 15;101(8):29993001.

20. Niyibizi C., Wang S., Mi Z., Robbins P.D. The fate of mesenchymal stem cells transplanted into immunocompetent neonatal mice: implications for skeletal gene therapy via stem cells. Mol Ther. 2004;9(6):95563.

21. Almeida-Porada G., Zanjani E.D. A large animal noninjury model for study of human stem cell plasticity. Blood Cells Mol Dis. 2004;32(1):77-81.

22. Tolar J., O’shaughnessy M.J., Panoskaltsis-Mortari A., McElmurry R.T., Bell S., Riddle M., McIvor R.S., Yant S.R., Kay M.A., Krause D., Verfaillie C.M., Blazar B.R. Host factors that impact the biodistribution and persistence of multipotent adult progenitor cells. Blood. 2006;107(10):4182-8.

23. Vilalta M., Dégano I.R., Bagó J., Gould D., Santos M., García-Arranz M., Ayats R., Fuster C., Chernajovsky Y., García-Olmo D., Rubio N., Blanco J. Biodistribution, long-term survival, and safety of human adipose tissuederived mesenchymal stem cells transplanted in nude mice by high sensitivity non-invasive bioluminescence imaging. Stem Cells Dev. 2008;17(5):993-1003. doi: 10.1089/scd.2007.0201.

24. François S., Usunier B., Douay L., Benderitter M., Chapel A. Long-term quantitative biodistribution and side effects of human mesenchymal stem cells (hMSCs) engraftment in NOD/SCID mice following irradiation. Stem Cells Int. 2014;2014:939275. doi: 10.1155/2014/939275.

25. Wang F., Eid S., Dennis J.E., Cooke K.R., Auletta J.J., Lee Z. Route of delivery influences biodistribution of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells following experimental bone marrow transplantation. J Stem Cells Regen Med. 2015;11(2):34-43.

26. Arbab A.S., Thiffault C., Navia B., Victor S.J., Hong K., Zhang L., Jiang Q., Varma N.R., Iskander A., Chopp M. Tracking of In-111-labeled human umbilical tissue-derived cells (hUTC) in a rat model of cerebral ischemia using SPECT imaging. BMC Med Imaging. 2012;12:33. doi: 10.1186/1471-2342-12-33.

27. Park B.N., Lim T.S., Yoon J.K., An Y.S. In vivo tracking of intravenously injected mesenchymal stem cells in an Alzheimer’s animal model. Cell Transplant. 2018;27(8):1203-1209. doi: 10.1177/0963689718788067.

28. Майбородин И.В., Маслов Р.В., Михеева Т.В., Еловский А.А., Фигуренко Н.Ф., Майбородина В.И., Шевела А.И., Анищенко В.В. Возможность ангиогенеза в тканях, отдаленных от места инъекции мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. Молекулярная медицина. 2018;16(3):22–6. [Maiborodin I.V., Maslov R.V., Mikheeva T.V., Elovskiy A.A., Figurenko N.F., Maiborodina V.I., Shevela A.I., Anishchenko V.V. The possibility of the angiogenesis in tissues remote from the place of the multipotent mesenchymal stromal cell injection. Molekulyarnaya meditsina. 2018;16(3):22–6 (in Russian).]. doi: 10.29296/24999490-2018-03-04

29. Майбородин И.В., Маслов Р.В., Михеева Т.В., Еловский А.А., Фигуренко Н.Ф., Майбородина В.И., Шевела А.И., Анищенко В.В. Макрофагальная адсорбция мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток как доказательство их миграции по сосудам после тканевой инъекции. Молекулярная медицина. 2018;16(4):56–61. [Maiborodin I.V., Maslov R.V., Mikheeva T.V., Elovskiy A.A., Figurenko N.F., Maiborodina V.I., Shevela A.I., Anishchenko V.V. Macrophagal adsorption of multipotent mesenchymal stromal cells and their debris from vascular bed proves the migration of these cellular elements through the vessels after tissue injection. Molekulyarnaya meditsina. 2018;16(4):56–61 (in Russian).]. doi: 10.29296/24999490-2018-04-10.

30. Майбородин И.В., Морозов В.В., Аникеев А.А., Маслов Р.В., Фигуренко Н.Ф., Матвеева В.А., Майбородина В.И. Некоторые особенности местного распределения мультипотентных мезенхимных стромальных клеток после инъекции в интактную мышечную ткань в эксперименте. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2017;(4):241-248. Maiborodin I.V., Morozov V.V., Anikeev A.A., Maslov R.V., Figurenko N.F., Matveeva V.A., Maiborodina V.I. Some Peculiarities of Local Distribution of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells after Their Injection into Intact Muscle Tissue in Experiment. Bull Exp Biol Med. 2018;164(4):554-560. doi:10.1007/s10517-018-4031-z.

31. Майбородин И.В., Маслов Р.В., Михеева Т.В., Хоменюк С.В., Майбородина В.И., Морозов В.В., Рягузов М.Е., Марчуков С.В., Козлова Ю.Н. Распределение мультипотентных мезенхимных стромальных клеток и их детрита по организму после подкожного введения. Журнал общей биологии. 2020;81(2):96– 107. Maiborodin I.V., Maslov R.V., Mikheeva T.V., Khomenyuk S.V., Maiborodina V.I., Morozov V.V., Ryaguzov M.E., Marchukov S.V., Kozlova Ju.N. The distribution of multipotent mesenchymal stromal cells and their detritus throughout the organism after subcutaneous introduction. Zhurnal obshchei biologii. 2020;81(2):96–107. DOI: 10.31857/S0044459620020050.

32. Maiborodin I.V., Maslov R.V., Mikheeva T.V., Marchukov S.V., Maiborodina V.I., Shevela A.A. Opportunity for elimination of injected multipotent stromal cells via lungs. Cellular Therapy and Transplantation (CTT). 2020;9(1):67-73. doi:10.18620/ctt-1866-8836-2020-9-1-67-73.

33. Майбородин И.В., Маслов Р.В., Рягузов М.Е., Майбородина В.И., Лушникова Е.Л. Диссеминация мультипотентных стромальных клеток в организме после их инъекции в интактную и резецированную печень в эксперименте. Клеточные технологии в биологии и медицине. 2022;(3):135-144. Maiborodin I.V., Maslov R.V., Ryaguzov M.E., Maiborodina V.I., Lushnikova E.L. Dissemination of multipotent stromal cells in the organism after their injection into the intact and reset liver in the experiment. Bull Exp Biol Med. 2022. DOI: 10.47056/1814-3490-2022-3-135-144.